1952年7月，王恩茂接替王震担任新疆分局第一书记、新疆军区司令员兼政委，从此，王恩茂与新疆建设发展历程结下了不解之缘。1955年10月，新疆维吾尔自治区成立后，王恩茂任新疆自治区党委第一书记、新疆军区司令员兼政委、新疆军区生产建设兵团政委，长期主持新疆工作。
新疆自治区成立之初，新疆没有一条柏油公路，不产一吨钢铁，没有一支现代纱锭，到处是经不起风雨的土坯房。在此之前，王恩茂随王震率领人民解放军挺进新疆时，部队是从甘肃酒泉出发，穿天山，走戈壁，在破烂不堪的土石路上徒步行军，整整走了3个月，才到达南疆重镇喀什。
在贫穷落后的条件下建设新疆，遇到的困难可想而知。王恩茂充分考虑到当地的特殊性，对于新疆的土改、民主改革和社会主义改造，都采取了不同于内地的政策，他因地制宜，从实际出发，使新疆的经济得到迅速恢复和发展。
王恩茂亲自制订了新疆国民经济和社会发展计划，他重视文教、卫生、科技、交通、邮电等有关国计民生的多项事业。在短短几年时间内，贫穷、落后、封建的旧新疆，政治、经济、文化和自然面貌都发生了翻天覆地的变化。