从一开始，查理五世和弗朗索瓦一世就是敌人，而且两人都渴望得到亨利八世的帮助。为了讨论这个问题，亨利八世在法国北部会见了弗朗索瓦一世，当时两个国王和仆人都穿着极尽奢华的服饰，因此这次会晤被称为“金缕地之会”。然而亨利八世还是选择帮助查理五世，与弗朗索瓦一世作战。双方在意大利展开了多次战役，因为弗朗索瓦一世和查理五世都宣称意大利的某些地区应该属于自己。
虽然意大利那些较大的城邦国家非常富有，而且文艺复兴时期君主的宫殿都十分美丽，但这样的城邦国家实在太多了，而它们的实力都很弱，还彼此嫉妒，不能联合在一起对抗弗朗索瓦一世或者查理五世这样的敌人。恰恰相反，当它们之间出现争执，一些君主肯定会向法国或者德意志的统治者寻求帮助，但是后来他们看到外国士兵给意大利带来的苦难，又都感到难过。
弗朗索瓦一世一生都在和查理五世争斗。有一次，教皇克莱门特七世站在了法国人这一边。尽管查理五世是一个虔诚的天主教徒，但他仍然命令军队向罗马进发。他有很多士兵是路德的追随者，憎恨一切属于旧教会的东西。他们对罗马进行了可怕的袭击，攻占罗马后又四处烧杀抢掠，还把神父、修女、儿童和老人赶到街上，用最残忍的手段折磨他们。